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Survivin soll in der Krebszelle "unter Arrest" gestellt werden.
Abbildung: AG Stauber
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Die Tatsache, dass Tumorzellen
Resistenzmechanismen zum Schutz gegen Krebstherapien entwickeln, ist
sozusagen schon ein alter Hut. Auch eines der Schlüsselproteine,
welches entscheidend an diesen Prozessen beteiligt ist, 'Survivin' -
abgeleitet vom englischen 'to survive' (überleben) - feierte unlängst
bereits seinen 10. Geburtstag. Survivin scheint dabei von den
Tumorzellen als eine Art "Generalschlüssel" missbraucht zu werden, um
sich gegen jene Mechanismen zu schützen, die in geschädigten Zellen
den programmierten Zelltod (die Apoptose) auslösen. Neu ist jedoch die
Erkenntnis, dass "dies dem Molekül besonders gut gelingt, wenn es sich
im Zytoplasma der Zelle befindet - im Inneren des Zellkerns kann es
scheinbar nicht so wirkungsvoll agieren", erläutert Roland Stauber.
Ihm und seiner Arbeitsgruppe am Mainzer Universitätsklinikum gelang es
somit, ein wenig mehr Licht ins Dunkel des Survivin'schen
Wirkmechanismus zu bringen. Damit Survivin seine Doppelfunktion
ausüben kann, dockt es an einen Rezeptor namens Exportin-1 an. Dieser
sitzt normalerweise in der Kernmembran und sorgt für das Ausschleusen
verschiedener Proteine in das Zytoplasma der Zelle. Während der
Zellteilung wandert dieser Rezeptor jedoch kurzeitig an die
Chromosomen - und mit ihm Survivin. "Dort überwacht es gemeinsam mit
drei anderen Proteinen als sogenannter 'Chromosomaler Passenger
Complex' die korrekte Aufteilung und Weitergabe des Erbguts an die
Tochterzellen. Krebszellen scheinen diesen Mechanismus jedoch zu
missbrauchen, um ihre geschädigten und veränderten Chromosomen sicher
durch die Zellteilung zu geleiten", so Stauber. Die Erkenntnis, dass
Survivin im Zellkern tatsächlich weniger effektiv zu sein scheint,
konnte bereits anhand klinischer Daten bestätigt werden: Patienten, in
deren Tumoren Survivin zu größeren Mengen im Zellkern nachweisbar war,
hatten in der Tat deutlich bessere Überlebenschancen als Patienten mit
Survivin im Zytoplasma. Deshalb will Arbeitsgruppe nun versuchen,
dieses kleine Eiweiß durch therapeutisch wirksame Substanzen vom
Zytoplasma in den Zellkern zu zwingen, um so die Überlebenschancen der
Krebspatienten zu erhöhen. "Da Survivin aufgrund seiner dualen
tumorfördernden Rolle zugleich zwei verschiedene Angriffspunkte
bietet, könnte die gerichtete Hemmung des Kernexports von Survivin
nicht nur die Resistenzbildung sondern auch die Wachstumsrate von
Krebszellen hemmen", so der Biologe. Substanzen, welche den Durchgang
durch die Zellmembran komplett blockieren, sind zwar bereits bekannt,
jedoch therapeutisch nicht nutzbar, da sie äußerst toxisch auf alle
Zellen wirken. Daher will die Mainzer Gruppe in Zusammenarbeit mit dem
Berliner Zentrum für Molekulare Pharmakologie nach einem selektiven
Schlüssel suchen. Also nach einer Substanz, die möglichst nur dem
Survivin-Protein den Weg durch die Zellmembran versperrt, so dass
diesem der Weg an den Ort seiner Aktivität, dem Zytoplasma, verwehrt
wird. Mit Hilfe selbst entwickelter zell-basierter Testsysteme wollen
die Forscher umfangreiche chemische Substanzsammlungen durchforsten.
Werden sie fündig, müssen die neuen Wirkstoffe zuerst ihre Wirksamkeit
unter verschiedenen experimentellen Bedingungen im Labor unter Beweis
stellen. Falls die Substanzen tatsächlich in der Lage sind, selektiv
das Wachstum und das Überleben der Tumorzellen zu inhibieren, könnte
dies die vielversprechende Grundlage für vorklinischen Studien sein,
und damit zur Etablierung neuer Therapieoptionen für Krebspatienten
führen.
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