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Die Abbildung zeigt in einem molekularen Modell der Interaktion zwischen den Proteinen Ras und Raf den zusätzlich eingeführten Seitenarm eines Proteinbausteins (rechts in der Mitte), der eine zusätzliche Interaktion und damit eine erhöhte Bindungsstärke bewirkt.
[Abbildung: Daniel Filchtinski]
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Die Abbildung verdeutlicht, dass die biologische Aktivität als Konsequenz eines aktivierten Informationskanals mit der Bindungsstärke zwischen den Proteinen korreliert, dass "Aus" und "An-Zustand" einen überlappenden Modulationsbereich aufweisen.
[Abbildung: Daniel Filchtinski]
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Bindungsstärke lässt sich manipulieren Innerhalb menschlicher Zellen werden Informationen und Signale mit Hilfe bestimmter Proteine zu ihrem Bestimmungsort weitergeleitet. Zentral ist dabei das Protein Ras, das Informationskanäle ein- und ausschaltet. Vor allem Wachstumsprozesse des Organismus werden über dieses Protein kontrolliert. Gerät die Ras-Funktion außer Kontrolle, kann es zu übermäßigem Zellwachstum kommen, unter anderem zur Entstehung von Tumoren. Ein Paradigma im molekularen Verständnis der Weiterleitung von Signalen muss nach den Ergebnissen der Bochumer Forschergruppe an der Fakultät für Chemie und Biochemie jetzt modifiziert werden: Der molekulare Schalter Ras kann auch im "Aus-Zustand" Signale weiterleiten. Es zeigte sich, dass nicht die Struktur des Proteins verantwortlich für das Öffnen eines Informationskanals ist, sondern die Bindungsstärke zwischen Ras und dem Partnerprotein Raf. "Diese ist von der Natur aus auf einen ganz bestimmten Pegel eingestellt, lässt sich aber künstlich manipulieren", erläutert Prof. Herrmann. "Somit rückt sie auch in den Fokus der Entwicklung von medizinisch wirksamen Substanzen." Die Menge macht's Die Arbeit zeigt auch, dass frühere Annahmen zum Aktivierungsmechanismus der Partnerproteine von Ras nicht gelten, dass nämlich strukturelle Veränderungen des Schalterproteins entsprechende Änderungen beim Bindungspartner Raf auslösen und zu seiner Aktivierung führen: Lediglich die aufgrund der gesteigerten Bindung erhöhte Anreicherung der Partner wie Raf an einem bestimmten Ort innerhalb einer Zelle scheint für den Informationsfluss relevant zu sein. Biophysikalische Methoden erlauben Einblicke Vor allem biophysikalische Methoden konnten die hier notwendigen, quantitativen Einblicke in die Details der biomolekularen Wechselwirkungen und in ihren Zusammenhang mit der biologischen Aktivität gewähren. "Diese Ergebnisse sind gerade für systembiologische Forschungsprojekte wertvoll, da diese ja nach quantitativen Größen im komplexen Zusammenspiel möglichst aller Bestandteile einer lebenden Zelle fragen", schätzt Prof. Herrmann. Dies kann nur durch Bestimmung der Interaktionsstärke und -dynamik sowie der subzellulären Konzentrationen der beteiligten Moleküle erreicht werden. Internationale Kooperation des wissenschaftlichen Nachwuchses Zustande gekommen ist die publizierte Arbeit auf der Grundlage von zwei Doktorarbeiten an der Fakultät für Chemie und Biochemie mit Hilfe biochemischer und biophysikalischer, experimenteller Methoden. Maßgeblichen Anteil an diesem interdisziplinären Projekt hatten darüber hinaus die NMR-Struktur-Gruppe von Prof. Hans Robert Kalbitzer in Regensburg sowie die theoretisch arbeitende Gruppe von Prof. Gideon Schreiber am Weizmann Institut (Israel). "Besonders hervorzuheben sind die Studierenden, die als junge Nachwuchswissenschaftler die Kooperationen auch auf internationalem Parkett vorangetrieben und als Gast im Partnerlabor in Israel gearbeitet haben", unterstreicht Prof. Herrmann. Die Zusammenarbeit wurde ermöglicht durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 642, die German Israeli Foundation for Scientific Research & Development und nicht zuletzt die Gerhard C. Starck Stiftung, die die Promotion von Daniel Filchtinski mit einem Stipendium gefördert hat. "Diesen Institutionen gilt unser besonderer Dank", so Prof. Herrmann. Die Kooperationen werden fortgeführt und weitere interessante Resultate seien bereits in Sicht.
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