Heterocyclen-Synthese durch modulare Kombination einfacher Bausteine

Wenn ChemikerInnen Lego spielen: Neue ökonomische Wirkstoffsynthesen durch Kombination von organischer und theoretischer Chemie.



Abbildung: Supaporn Niyomchon, Leticia Gonzalez und Nuno Maulide von der Fakultät für Chemie der Universität Wien mit Modellen stickstoffhaltiger Hetercyclen. [Bildquelle, Copyright: Universität Wien]
Supaporn Niyomchon, Leticia Gonzalez und Nuno Maulide

Stickstoffhaltige Verbindungen sind von großem Wert für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie die Materialwissenschaft. Einem interdisziplinären Team um Nuno Maulide und Leticia Gonzalez von der Fakultät für Chemie ist es gelungen, verschiedene Produktklassen dieser so genannten Heterocyclen durch modulare Kombination einfacher Bausteine - wie einzelne Legosteine - selektiv herzustellen. Die neue Methode erzeugt keine unerwünschten Nebenprodukte und benötigt nur einen simplen, billigen Katalysator. Die Studie erscheint aktuell in Nature Communications [siehe Artikel-Hinweis unten].

Cyclische organische Stickstoff-Verbindungen, Stoffe mit so genannten N-heterocyclischen Ringsystemen, sind eine große Verbindungsklasse mit außergewöhnlich diversen Anwendungsgebieten. Fast jedes zweite Medikament, das für die klinische Anwendung zugelassen wird, enthält dieses grundlegende Strukturmotiv. "Sogar die Basen in unserer DNS, dem genetischen Code aller Lebewesen, gehören zu den stickstoffhaltigen Heterocyclen. Sie spielen also eine wichtige Rolle in der organischen Chemie", erklärt der organische Chemiker Nuno Maulide, Leiter der Studie. Seine Arbeitsgruppe hat in Zusammenarbeit mit der theoretischen Chemikerin Leticia Gonzalez und ihrem Team eine allgemeine und besonders einfache Methode entwickelt, um eine große Anzahl verschiedener Heterocyclen zu synthetisieren.

"Wir haben nach einem Weg gesucht, wie wir zwei oder drei Reaktanden modular zusammenfügen können. Man kann sich das so vorstellen, als ob sich einzelne Menschen händehaltend in geometrischen Formen aufstellen - in unserem Fall als Hexagon", sagt Nuno Maulide. Reaktionen, die so ablaufen, nennt man Cycloadditionen: Sie sind in der Lage, in einfachen Schritten zu einer dramatischen Steigerung der molekularen Komplexität zu führen, was die entstehenden Produkte so wertvoll macht. "Aber es gibt beim Design solcher Reaktionen auch viele Probleme", gibt Nuno Maulide zu bedenken. So wie man auch bei einer ringförmigen Menschenkette verschiedene Resultate haben kann, abhängig davon, ob die Menschen (A, B, C) alle in eine Richtung oder teilweise nach innen oder nach außen blicken. Wenn man diese Analogie auf Moleküle erweitert, gibt es natürlich Millionen Moleküle A, Millionen Moleküle B und Millionen Moleküle C, die alle miteinander reagieren können. "Es bedarf einiges an Entwicklung und Design, unliebsame Kombinationen wie A-A-B, A-A-C, B-C-C, und so weiter zu eliminieren. Wenn die Chemie doch bloß einfach wäre!", sagt der portugiesische Chemiker mit einem Lächeln.

 

Die Theorie gibt die Antwort

Um den Einfluss verschiedener Faktoren auf den Reaktionsablauf besser zu verstehen, wurden die Reaktionsverläufe mit Methoden der Quantenchemie simuliert. Dabei wird versucht, mittels Computersimulationen wertvolle Informationen über den Verlauf der Reaktionen zu gewinnen, mit deren Hilfe die Arbeit im Labor in eine bestimmte Richtung gelenkt werden kann. Das Geheimnis des untersuchten Prozesses liegt in der sequentiellen Aktivierung der einzelnen Reaktanden, die jeweils eine hochenergetische Zwischenstufe generieren. "Es sind genau diese Zwischenstufen, die man nicht sehen, am Computer aber rechnen kann", sagt Leticia Gonzalez, seit 2011 Theoretische Chemikerin an der Universität Wien. "Und genau die Zwischenstufen sind von entscheidender Bedeutung. Jede einzelne bestimmt in weiterer Folgen den restlichen Prozess. Es ist fast so, als würden die Reaktionspartner vom Vorgängerprozess einzeln in der richtigen Reihenfolge aufgerufen werden", erklärt die aus Madrid stammende Chemikerin.

 

Der Bonus der Selektivität

Mit den Informationen aus der Theoretischen Chemie war es den PraktikerInnen aus dem Team um Nuno Maulide möglich, den Katalysezyklus bei der Synthese einer bestimmten Klasse von Heterocyclen, den Isochinolinen, zu perfektionieren.

"Überraschenderweise war es möglich, durch nur kleine, gezielte Veränderungen der Reaktionsbedingungen von ein und demselben Reaktanden zu unterschiedlichen Produkten zu kommen. Mit den Bausteine A, B und C konnten wir statt der Sequenz A-B-C auch beliebig die Sequenz A-B-B herstellen. Das ermöglichte uns, auch so genannte Pyrimidine herzustellen - einfach durch die Wahl anderer Rahmenbedingungen", sagt Maulide. Dieses Konzept der Chemoselektivität ist das Markenzeichen hocheffizienter und praktikabler chemischer Reaktionen.

Die Reaktion, die Maulide und Gonzalez entdeckt haben, benötigt keine Schwermetallkatalysatoren, erzeugt keine unerwünschten Nebenprodukte (Stichwort Atomökonomie, das Konzept nach dem alle Atome der Ausgangsmaterialien auch im Produkt enthalten sind) und ist ein weiterer Schritt zu einer umweltfreundlichen organischen Synthesechemie. Durch die Kombination der experimentellen mit der theoretischen Chemie ist uns ein immenser Vorteil entstanden, der diese Entdeckung auszeichnet", freuen sich Gonzalez und Maulide.

 

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Zusatzinformationen:

Lan-Gui Xie, Supaporn Niyomchon, Antonio J. Mota, Leticia Gonzalez und Nuno Maulide:
Metal-free intermolecular formal cycloadditions enable an orthogonal access to nitrogen heterocycles.
In: Nature Communications; 7, Artikel Nummer: 10914, 15. März 2016, DOI 10.1038/NCOMMS10914

Quelle: Universität Wien, Österreich

Veröffentlicht am: 18.03.2016





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