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Die Transkription ist einer der zentralen Prozesse in der Zelle. Denn
nur wenn genetische Information in Proteine übertragen wird, können
Zellen überleben und ihre Funktionen wahrnehmen. Gleichzeitig muss
dieser Vorgang streng reguliert werden, damit die richtigen Proteine
zum richtigen Zeitpunkt produziert werden. Ausgangspunkt der
Transkription ist der Promoter, eine kurze DNA-Sequenz, die in der
Regel ein kleines Stück vor dem eigentlichen Gen liegt. Die Promoter
in den Zellen höherer Organismen enthalten meist einen kleinen
Abschnitt, der aus den DNA-Bausteinen Thymidin und Adenin besteht, die
TATA-Box.
TBP bindet im Vergleich zu anderen DNA-bindenden Proteinen auf
ungewöhnliche Weise an die TATA Sequenz, wodurch der DNA-Strang stark
verbogen wird. Dieser "Knick" in der DNA ermöglicht überhaupt erst die
Komplexierung mit anderen generellen Transkriptionsfaktoren. "Wir
konnten zeigen, dass sich TBP völlig anders verhält, sobald NC2
bindet", so Lamb. "Die Ergebnisse unserer Einzelmolekülanalysen weisen
darauf hin, dass die DNA zwischen einer gestreckten und geknickten
Konformation hin- und herspringt, nachdem NC2 an den
TBP-TATA-Komplex gebunden hat." Die Autoren postulieren, dass diese
Dynamik es TBP überhaupt erst ermöglicht, die TATA-Box zu verlassen.
Bei der Bewegung entlang der DNA hilft sehr wahrscheinlich die bereits
mittels Strukturanalysen nachgewiesene Ringform von NC2 und
TBP an der Erbsubstanz.
Bisherige Modelle sahen die Transkriptionsinitiierung als einen
statischen Prozess an, bei dem TBP und andere Faktoren an den Promotor
binden, um schließlich wieder zu dissoziieren, wenn RNA-Polymerase II
beginnt, an der DNA entlang zu wandern. Das Entfernen von TBP eröffnet
neue positive sowie negative Regulationsmöglichkeiten. "Das dynamische
Verhalten von TBP im Komplex mit NC2 auf der Erbsubstanz
verändert unsere Vorstellungen von der Initiation der Transkription.
Es eröffnen sich viele neue Möglichkeiten zur Regulation der Gene",
erläutert Meisterernst. "TBP wird einerseits verschoben und damit
aktuell aus dem Verkehr gezogen, andererseits bleibt es in der Nähe
und damit verfügbar. Eine Konsequenz könnte sein, dass TBP durch die
Bewegung erst die optimale Position erreicht." Aber auch andere
vorstellbare Konsequenzen werden in der Publikation diskutiert.
"Welche Mechanismen letztlich an welchem Gen eine Rolle spielen,
diesen Fragen werden wir uns in Zukunft in Zusammenarbeit mit den
Biophysikern widmen", kündigt Meisterernst an.
Dieses Projekt wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs (SFB) 646
"Netzwerke in Expression und Erhalt des Genoms" durchgeführt.
Ebenfalls gefördert wurde die Studie durch das Exzellenzcluster "Munich
Center for Integrated Protein Science (CIPSM)", dem Meisterernst
angehört sowie durch das Exzellencluster "Nanosystems Initiative
Munich (NIM)" und das "BioImaging Network Munich", denen Lamb
angehört.
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