Krankmacher in vollendeter Form

Wer bei Krankheitserregern nur an Bakterien, Viren und andere Parasiten denkt, hat mindestens eine wichtige Kategorie vergessen. Denn auch Kristalle können medizinisch relevant sein. So wird etwa die Staublunge der Bergarbeiter durch Quarzsand ausgelöst, während Harnsäurekristalle in den Gelenken Gicht verursachen. Selbst bei der neurodegenerativen Alzheimerschen Erkrankung spielen kristalline Strukturen eine Rolle. In all diesen Fällen reagiert der Körper mit einer chronischen Entzündung. Ein internationales Forscherteam, dem auch der LMU-Mediziner Franz Bauernfeind angehört, konnte nun erstmals den molekularen Mechanismus beschreiben, der dieser Abwehrreaktion zugrunde liegt. "Unabhängig von ihrer Struktur setzen alle Kristalle die gleiche Immunreaktion in Gang", berichtet Bauernfeind. "Und immer ist das Protein NALP3 wesentlich daran beteiligt, weil es ganz universell Gefahrensignale im Körper erkennt.

Als zentraler Faktor verschiedener Entzündungsmechanismen wird es künftig sicher ein wichtiges Zielmolekül der pharmakologischen Forschung sein."

Als formvollendet ließe sich ein Kristall vermutlich am besten beschreiben. Schließlich sind in diesem Körper im Idealfall identische Einheiten gleichmäßig und wie in einem dreidimensionalen Gitter angeordnet. Das gilt für Eiskristalle und Salzkristalle gleichermaßen wie für viele Schmucksteine. Ein wichtiger Vertreter ist hier der Quarz, der als Bergkristall ausschließlich aus Siliziumdioxid besteht. Kommen chemische Verunreinigungen hinzu, enstehen farbige Varianten wie etwa der Amethyst oder der Citrin. Quarz ist aber auch Bestandteil von Porzellan und anderen Produkten, so dass unter anderem Edelsteinschleifer, Bergleute sowie Arbeiter in der keramischen Industrie dem kristallinen Siliziumdioxid ausgesetzt sind. Gefährlich werden kann ihnen die Substanz nur, wenn sie eingeatmet wird. Denn dann droht eine Silikose. Das ist die seit dem Altertum gefürchtete Staublunge, bei der sich Mikrokristalle in den Lungenbläschen ablagern und nicht mehr entfernt werden können. Die zerstörten Areale werden durch knotiges Bindegewebe ersetzt. Wegen der zunehmenden Vernarbung der Lunge wird der Körper aber nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt. Es drohen verschiedene Folgeerkrankungen - unter anderem Lungenkrebs - und letztlich der Tod.

Neben Siliziumdioxid können aber auch andere Kristalle Krankheiten verursachen. So wird die äußerst schmerzhafte Gicht, die zu einem Nierenversagen führen kann, durch das Stoffwechselprodukt Harnsäure ausgelöst, wenn sich dieses in kristalliner Form in den Gelenken ablagert. Der Tod von Neuronen im Gehirn von Alzheimer-Patienten geht dagegen auf das Konto von kleinen Proteinstücken, die zu einer Art Kristall verklumpen. "Auf der anderen Seite werden aber seit mehreren Jahrzehnten Kristalle in Form von Aluminiumsalzen bei Impfungen eingesetzt", berichtet Bauernfeind, einer der beiden Erstautoren der Studie. "Sie werden dabei als Adjuvans eingesetzt, sollen also die Wirkung des Impfstoffs unterstützen. Die kristalline Substanz, das Alum, ist noch immer das einzige Adjuvans, das die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA für humane Impfungen zugelassen hat - obwohl man bislang den Wirkmechanismus nicht verstanden hat."

Diese Lücke könnte sich jetzt aber schließen. Man weiß bereits, dass Kristalle und ähnliche Strukturen eine massive Entzündungsreaktion im Organismus verursachen. "Wir konnten jetzt aber erstmals beschreiben, welche molekularen Mechanismen dies auslösen", so Bauernfeind. "Dabei zeigen wir, dass Entzündungen durch Kristalle auf der Freisetzung eines bestimmten Immunfaktors beruhen, dem Botenstoff Interleukin-1. Dabei reagiert der Körper auf alle Kristalle gleich, also unabhängig von ihrer spezifischen Struktur." Denn alle diese Strukturen - ob kristallines Material oder aggregierte Proteine - werden in der Abwehrreaktion des Körpers von Immunzellen aufgenommen. Der Versuch der Zelle, diese Fremdkörer dann in bestimmten Unterabteilungen, den Phagolysosomen, abzubauen, schlägt meist aber fehl. Weil der Körper die kristallinen Fremdkörper nicht beseitigen kann, entstehen dann chronische Entzündungen. Das kristalline Adjuvans der Impfungen könnte damit auch eine verstärkte - und in diesem Fall erwünschte - Abwehrreaktion auslösen und so einen größeren Impferfolg bewirken.

Dank der neuen Ergebnisse ist nun klar, welche molekularen Mechanismen der Entzündung zugrunde liegen: Die Kristalle in den Phagolysosomen führen zur Beschädigung dieser zellulären Untereinheiten. Dadurch aber werden Protein abbauende Enzyme in das Zellinnere abgegeben. Für den Körper ist dies ein universelles Gefahrensignal, auf das er mit einer Entzündung antwortet. Bei dieser Reaktion spielt das Enzym Cathepsin-B eine zentrale Rolle. Das Augenmerk der Forscher richtete sich aber auf ein anderes Protein: NALP3 ist ein Bestandteil des Inflammasoms, eines Komplexes aus mehreren Immunfaktoren, der auf unspezifische Gefährdungen des Organismus reagiert. Das Protein NALP3 spielt dabei eine Schlüsselrolle: Es erkennt die zerstörten Lysosomen als Gefahrensignal und initiiert die Abwehrreaktion. Das Inflammasom als Komplex aktiviert dann über mehrere Zwischenschritte den Immunfaktor Interleukin-1, der schon in geringen Mengen zu Fieber und anderen entzündlichen Reaktionen führt.

Das Projekt entstand im Rahmen eines internationalen wissenschaftlichen Austauschs zwischen der Abteilung für Klinische Pharmakologie der LMU unter Leitung von Professor Stefan Endres und der Arbeitsgruppe von Professor Eicke Latz an der University of Massachusetts Medical School in Worcester, USA, wo die Arbeit auch durchgeführt wurde. Seit mehreren Jahren wird Mitarbeitern beider Gruppen die Möglichkeit geboten, Untersuchungen im Partnerlabor durchzuführen und dabei auch neue Techniken zu erlernen. "Ich wollte eigentlich nur für drei Monate in die USA gehen", berichtet Bauernfeind. "Das Projekt entwickelte sich aber so vielversprechend, dass ich für ein Jahr geblieben bin. Schießlich ist uns sogar der Nachweis gelungen, dass NALP3 ein universeller Sensor von Gefahrsignalen ist. Diese an sich unspezifische Funktion macht das Protein besonders interessant als Zielmolekül für die pharmakologische Forschung. Es ist ein Schlüsselfaktor zahlreicher Entzündungsmechanismen. Und nicht zuletzt gehören die durch Kristalle verursachten chronischen Leiden zu Volkskrankheiten, die immer noch nicht zufriedenstellend behandelt werden können."

Veit Hornung, Franz Bauernfeind, Annett Halle, Eivind O Samstad, Hajime Kono, Kenneth L Rock, Katherine A Fitzgerald und Eicke Latz:
Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization.
In: Nature Immunology; 9, 847 - 856. Online veröffentlicht am 11. Juli 2008, DOI 10.1038/ni.1631

Quelle: Ludwig-Maximilians-Universität, München, LMU

Aktualisiert am 22.07.2008.

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