Wissenschaftler identifizieren neuen Wirkbereich für Genregulationsenzym
Ein internationals Forscherteam konnte jetzt erstmals zeigen, dass ein Enzym zur Regulation von Genaktivität innerhalb von Histonen auch Nicht-Histon-Moleküle modifiziert und so deren Aktivität reguliert.
Das menschliche Erbgut enthält eine Vielzahl von Genen als Informationseinheiten, die im Verlauf der Entwicklung eines Menschen durch "Genregulation" gezielt aktiviert und deaktiviert werden. Die Enzyme, die für die Aktivitätsregulation verantwortlich sind, sogenannte DNA-Methyltransferasen, können bestimmte Zielsequenzen im Erbgut erkennen und durch die Anlagerung von Methylgruppen an Schlüsselpositionen das Ablesen der nachfolgenden Gensequenz und somit ihre Aktivierung verhindern. Genexpression kann auch durch andere Proteine im Zellkern, die Histone, beeinflusst werden, die für eine enge räumliche Bündelung des Erbgutes in der Zelle sorgen. Ähnlich wie die DNA selbst können Histon-Proteine durch die Anlagerung von Methylgruppen so modifiziert werden, dass sich ihr regulatorischer Einfluss auf Genaktivität verändert. Da Störungen der Genregulation Krankheiten und Entwicklungsdefekte auslösen können, ist das Funktionsspektrum der beteiligten Enzyme in vielen Fällen ebenso entscheidend für die Genexpression, wie die Erbinformation selbst.
Die Forscher um Albert Jeltsch fanden nun heraus, dass die menschliche Methyltransferase G9a, von der bisher nur bekannt war, dass sie die Aminosäure Lysin 9 in Schlüsselsequenzen von Histonen methylieren kann, auch Proteine außerhalb von Histonen durch Anlagerung von Methylgruppen modifizieren und so deren Funktion beeinflussen kann. "Unsere Entdeckung legt nahe, dass der Prozess der Methylierung von Biomolekülen als Signalsystem zur Steuerung von enzymatischen Prozessen in Zellen weit über die sehr spezifische Wirkung der Genregulation hinaus eine wichtige Rolle spielt", sagt Albert Jeltsch über die Bedeutung des Forschungsergebnisses. "Bei der Erforschung der gesamten Komplexität dieser Steuerungsprozesse stehen wir in vieler Hinsicht erst am Anfang."
Die Forscher verwendeten die sogenannte Peptid SPOT Synthese, um weitere menschliche Zielproteine außerhalb von Histonen zu identifizieren. Mit dem Verfahren, dass der gleichzeitigen künstlichen Synthese von systematischen Variationen eines Proteins dient, erzeugten sie insgesamt 420 Varianten des ursprünglich bekannten Enzymsubstrates. Anhand der Reaktionskinetiken dieser künstlichen Testsubstrate mit der Methyltransferase G9a konnten insgesamt 8 alternative Zielsequenzen identifiziert werden, an denen eine schnelle und effektive Methylierung erfolgt und die darüber hinaus als potentielle Zielproteine tatsächlich in menschlichen Zellen auftreten.
Quellen und Artikel:
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Philipp Rathert, Arunkumar Dhayalan, Marie Murakami, Xing Zhang, Raluca Tamas, Renata Jurkowska, Yasuhiko Komatsu, Yoichi Shinkai, Xiaodong Cheng & Albert Jeltsch: Protein lysine methyltransferase G9a acts on non-histone targets. In: Nature Chemical Biology; published online: 27 April 2008; DOI: 10.1038/nchembio.88
