Neuer Wirkstoff? Nachgeahmte Cholinarchitektur der Pneumokokken-Zellwand legt wichtige Pneumokokken-Proteine lahm.
Ungefähr 1,6 Mio. Menschen weltweit sterben jährlich an den Folgen einer Infektion durch Pneumokokken, die schwere Erkrankungen wie Lungen-, Hirnhaut- und Mittelohrentzündungen verursachen. Vor allem kleine Kinder und Ältere sind gefährdet. Nur gegen wenige Pneumokokkentypen gibt es bisher wirksame Impfungen und die zunehmende Antibiotikaresistenz der Erreger erschwert eine Behandlung. Forscher um Jesús M. Sanz von der Universität Miguel Hernandez (Elche, Spanien) und Maarten Merkx von der Technischen Universität Eindhoven (Niederlande) präsentieren nun einen vielversprechenden neuen Ausgangspunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen Pneumokokken. Wie sie in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, ahmen die Wissenschaftler die Cholin-Architektur der Pneumokokken-Zellwand nach. So gelang es ihnen, an Cholin bindende Proteine effektiv abzufangen, die für die Infektiosität der Pneumokokken eine wichtige Rolle spielen.
Wird Cholin einer Pneumokokken-Kultur zugegeben, besetzen die Moleküle die Cholinbindestellen der CBP, sodass diese nicht mehr an die Zellwand der Pneumokokken andocken können.
Bildquelle: Wiley
Die Zellwände von Pneumokokken enthalten spezielle Polymere, so genannte Teichonsäuren, die mit Phosphocholingruppen bestückt sind und auf diese Weise eine charakteristische Cholin-Architektur auf der Zellwand hervorrufen. Die Choline dienen als Andockstellen für eine Reihe spezieller Proteine, die an wichtigen Prozessen wie der Zellwandteilung, der Freisetzung bakterieller Toxine und der Haftung am infizierten Geweben beteiligt sind. Solche „cholinbindenden Proteine“ (CBP) enthalten Domänen mit mehreren benachbarten Cholinbindestellen. Das Protein LytA hat beispielsweise eine Domäne mit vier Cholinbindestellen.
Wird Cholin einer Pneumokokken-Kultur zugegeben, besetzen die Moleküle die Cholinbindestellen der CBP, sodass diese nicht mehr an die Zellwand der Pneumokokken andocken können. Die Pneumokokken vermehren sich zwar noch, aber die einzelnen Zellen können sich nicht mehr voneinander trennen, es entstehen lange Ketten aus verbundenen Zellen. Außerdem wird die für Pneumokokken typische Selbstauflösung (Autolyse) am Ende ihres Lebenszyklus, bei der Toxine frei werden, gestoppt.
Cholin ist allerdings nicht als Medikament geeignet, da die wirksame Dosis viel zu hoch liegt. Das Forscherteam entwickelte nun die Basis für einen Wirkstoff, der wesentlich stärker an die CBP bindet als einzelne Cholinmoleküle. Der Trick: Der Wirkstoff ahmt die Cholin-Architektur der Zellwand nach, indem er mehrere Cholin-Gruppen präsentiert. Als „Gerüst“ für die Montage der Cholingruppen wählten die Forscher Dendrimere, baumartig verästelte Moleküle, an deren „Zweigenden“ sie die Cholingruppen knüpften. Ihre Cholin-Enden können mehrere Cholinbindestellen der CBP gleichzeitig absättigen. Die Dendrimer-Gerüste sind flexibel genug, um sich den entsprechenden räumlichen Erfordernissen anzupassen. Die notwendige Dosis dieser CBP-Hemmer liegt in einem Bereich, der für Pharmaka geeignet wäre.
Quellen und Artikel:
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Víctor M. Hernández-Rocamora, Beatriz Maestro, Dr., Bas de Waal , María Morales, Pedro García, Dr., E. W. Meijer, Prof., Maarten Merkx, Dr., Jesús M. Sanz, Dr.: Multivalent Choline Dendrimers as Potent Inhibitors of Pneumococcal Cell-Wall Hydrolysis. In: Angewandte Chemie; Volume 121 Issue 5, Pages 966 - 969; Published Online: 29 Dec 2008 DOI: 10.1002/ange.200803664 URL: direct link
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Jesús M. Sanz, Universidad Miguel Hernandez, Elche (Spanien)
