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Zwei in Einem: Proteine binden normalerweise nur ein Enantiomer eines racemischen Liganden. Durch Proteinkristallographie konnte nun ein neuer Bindungstyp für chirale Wirkstoffe entdeckt werden: Das homodimere Enzym PhzA/B (die Monomere sind im Bild gelb und violett dargestellt) kann in seinem aktiven Zentrum beide Enantiomere eines racemischen Liganden (hell- und dunkelgrau) gleichzeitig aufnehmen (dunkelrot Br, blau N, hellrot O).
[Bildquelle: Angewandte Chemie, siehe Artikel]
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In den meisten Fällen wirkt nur ein Enantiomer eines Pharmakons, das andere ist meist überflüssiger Ballast. Zuweilen kann das Spiegelbild-Molekül jedoch die Wirkung des Pharmakons stören, gar gegensätzliche Effekte erzielen oder andere unerwünschte Nebenwirkungen auslösen. In Einzelfällen können diese sehr gefährlich ausfallen, wie man seit dem Contergan-Skandal schmerzlich erkennen musste: Während das eine Enantiomer als gut verträgliches, wirksames Schlaf- und Beruhigungsmittel wirkt, führt sein Spiegelbild zu schwersten Missbildungen bei den ungeborenen Kindern schwangerer Patientinnen. Konsequenterweise verlangen gesetzliche Vorschriften heute, dass nur enantiomerenreine Medikamente auf den Markt gebracht werden dürfen. In den Screenings der Arzneimittelforschung werden zunächst Mischungen der beiden Spiegelbilder untersucht. Anschließend werden die Bindungseigenschaften beider Formen an das Zielprotein untersucht, um zu sehen, welche der beiden Formen die wirksame ist. Diese Experimente haben bisher zu der Erkenntnis geführt, dass jeweils nur ein einziges Enantiomer in der Bindetasche andockt. In seltenen Fällen wurde zudem beobachtet, dass beide Enantiomere jeweils einzeln in der Bindetasche binden können, niemals aber zur gleichen Zeit. Bei der Forschung an einem Enzym aus dem Phenazin-Biosyntheseweg eines Bakteriums entdeckten die Wissenschaftler ganz überraschend einen völlig anderes Verhalten von Enantiomeren: In der Bindetasche des Enzyms waren beide Enantiomere eines getesteten Hemmstoffs gleichzeitig gebunden. Die Entdeckung könnte interessante neue Perspektiven für die Pharmaforschung eröffnen, etwa bei fragmentbasierten Ansätzen. Dabei werden zunächst kleine, bioaktive Molekülfragmente gesucht, die dann durch Kombination mit weiteren Fragmenten zu effektiven Wirkstoffen ausgebaut werden.
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