Negishi-Kreuzkupplung zur diastereoselektiven Herstellung von Medikamenten
Medikamente ohne Spiegelbild gesucht: Ein selektiver Syntheseweg für komplexe bioaktive Moleküle.
Mit Hilfe organometallischer Reagenzien konnten in den vergangenen Jahren neue Materialien mit herausragenden physikalischen Eigenschaften, neuartige Medikamente mit exzellenter Wirkung und auch ökologisch verträgliche Chemikalien für die Landwirtschaft entwickelt werden.
In vielen Fällen liegen diese Produkte aber als Stereoisomere vor. Dann gibt es von einem Molekül mehrere Varianten mit grundsätzlich gleicher Struktur, aber unterschiedlichem räumlichen Aufbau. Einzelne Bestandteile der Verbindungen ordnen sich dann im Molekül asymmetrisch um ein oder mehrere Stereozentren an. Vergleichbar ist dies mit einer rechten und einer linken Hand, die sich gleichen wie Bild und Spiegelbild - aber nicht zur Deckung gebracht werden können.
Diastereoselektive Csp3-Csp2 Negishi-Kreuzkupplungen mit 1,2-, 1,3- and 1,4-substituierten Cycloalkylzink-Verbindungen
[Bildquelle: Nature Chemistry, s. u.]
Bei den chemischen Isomeren kommt hinzu, dass häufig nur eine der Varianten die gewünschten Eigenschaften zeigt. Vor allem bei Medikamenten ist es dann essentiell, bei der Herstellung nur das gewünschte Stereoisomer zu produzieren.
Diastereoselektive Methoden gewährleisten den selektiven Aufbau von Molekülen mit mehreren Stereozentren, indem sie bevorzugt eine Molekülvariante synthetisieren.
Ein Forscherteam um den LMU-Chemiker Professor Paul Knochel konnte nun zeigen, dass substituierte Cyclohexylzinkverbindungen - also Organozinkverbindungen, welche einen sechsgliedrigen Ring enthalten - diastereoselektiv sogenannte Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen eingehen. Hohe Diastereoselektivitäten werden dabei auch bei solchen Cyclohexylverbindungen beobachtet, welche einen Substituenten entfernt von der Kohlenstoff-Zink-Bindung am Ring tragen.
"Diese Entdeckung ist besonders wichtig für die stereoselektive Syntheseplanung von Molekülen mit mehreren Stereozentren", sagt Knochel. "Dazu gehören ganz besonders auch Pharmaka, bestimmte Naturstoffe und andere bioaktive Moleküle."
Quellen und Artikel:
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Tobias Thaler, Benjamin Haag, Andrei Gavryushin, Katrin Schober, Evelyn Hartmann, Ruth M. Gschwind, Hendrik Zipse, Peter Mayer & Paul Knochel: Highly diastereoselective Csp3–Csp2 Negishi cross-coupling with 1,2-, 1,3- and 1,4-substituted cycloalkylzinc compounds. In: Nature Chemistry; 2, 125 - 130, published online: 17 January 2010 DOI: 10.1038/nchem.505 URL: direct link
