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Gut nachgemacht: Di- und Trisaccharidanaloga des Oxazolinintermediats der enzymatischen Hydrolyse von Chitin sind gute Chitinase-A-Inhibitoren. Wegen der hohen Affinität und enzymatischen Stabilität eines einfach zugänglichen Thioamidtrisaccharids (zwei Moleküle sind im aktiven Zentrum des Enzyms gezeigt) sowie der mechanismusbasierten Wirkungsweise ist dieses Analogon ein vielversprechender Kandidat für eine Breitband-Chitinase-Inhibierung.
[Bildquelle: Angewandte Chemie, Wiley-VCH]
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Insekten, Spinnen, Skorpione, Krebse - viele Tiere haben einen Panzer aus Chitin. Chitin findet sich zudem in der Zellwand von Pilzen, Hausstaubmilben und diversen Parasiten. Chitin muss regelmäßig in bestimmten Phasen des Lebenszyklus dieser Organismen auf- und abgebaut werden. Seine Moleküle sind lange Ketten aus stickstoffhaltigen Zuckerbausteinen, deren Abbau Enyzme aus der Gruppe der Chitinasen übernehmen. „Hemmstoffe der Chitinasen sind potenzielle Insektizide und Fungizide“, erläutert Withers. „Sie sind aber auch als Pharmaka interessant. So könnten sie die Übertragung von Malaria-Parasiten auf den Menschen stoppen und gegen Trichomonaden-Infektionen helfen.“ Zudem scheinen asthmatische Erkrankungen mit einem erhöhten Spiegel an Chitinase-artigen Enzymen in der Lunge in Zusammenhang zu stehen. Chitinaseinhibitoren könnten dementsprechend für eine Asthmatherapie interessant sein. Das Team aus Wissenschaftlern von der University of British Columbia (Vancouver, Kanada), der University of York (Großbritannien) und der State University of New Jersey (USA) hat nun eine neue Gruppe von Chitinase-Inhibitoren entwickelt, die wirksamer sind als bisherige Hemmstoffe. Ihre Syntheseroute ist relativ einfach und so ausgelegt, die sich auch auf einen größeren Maßstab übertragen ließe. Zentrales Bauelement ist ein ringförmiger Zuckerbaustein, der mit einem so genannten Thiazolin fusioniert ist, einem Fünfring aus einem Stickstoff-, einem Schwefel- und drei Kohlenstoffatomen. „Diese Anordnung ahmt eine zyklische Zwischenstufe bei der enzymatischen Spaltung von Chitin nach und dockt an die Bindestellen von Chitinase-Enzymen an“, erläutert Withers. „Um die hemmende Wirkung zu steigern, wurden zusätzlich zwei bis drei Zuckerbausteine angeknüpft, die denen aus Chitin ähneln (Chitobiose bzw. Chitotriose). Weitere Modifikationen sorgen dafür, dass die Inhibitoren nicht selber gespalten werden können und dadurch lange wirksam bleiben.“ Die Hemmstoffe könnten einen Ausgangspunkt bilden für die Entwicklung neuartiger Pharmaka und die weitere Erforschung der Rolle von Chitinasen in biologischen Systemen.
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