Ursache von Chromosomenfehlverteilungen

Forscher des Instituts für Physiologische Chemie der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus an der TU Dresden haben einen wesentlichen Grund für viele embryonale Chromosomendefekte ermittelt. Schon bevor Mädchen geboren werden, sind in den Eierstöcken alle Zellen vorhanden, die sich später zu Eizellen weiterentwickeln. Die darin enthaltenen Chromosomenpaare werden durch Bindeproteine, sogenannte Cohesine, in Position gehalten. Alle notwendigen Cohesine werden während der Embryogenese gebildet. Im Laufe der Jahrzehnte, in denen später aus diesen Zellen befruchtungsfähige Eizellen reifen, können diese Proteine an Bindekraft verlieren und eventuell abgebaut werden. Dies erklärt das mit zunehmendem Alter der Mütter dramatisch steigende Risiko embryonaler Chromosomendefekte.

Die Ergebnisse wurden von Wissenschaftlern des Instituts für Physiologische Chemie der Medizinischen Fakultät an der TU Dresden in der angesehenen Fachzeitschrift Current Biology publiziert [siehe unten].

Mit zunehmendem mütterlichen Alter steigt die Häufigkeit von Erbkrankheiten wie dem Down-Syndrom (Trisomie 21) sprunghaft an: Im Alter von 40 Jahren liegen bei mehr als einem Drittel aller Schwangerschaften embryonale Chromosomendefekte vor. Insbesondere Aneuploidien - also die fehlerhafte Verteilung von Chromosomen bei der Eizellbildung und daher falsche Anzahl von Chromosomen in den Oocyten - sind sehr häufig. Hierzu zählt beispielsweise die Trisomie 21. Mit in vergangenen Jahren zunehmendem Gebäralter stellt sich hier ein Problem besonderer Dringlichkeit.

Chromosomenpaare müssen im Ruhestadium der Oocyte über bis zu fünf Jahrzehnte zusammengehalten werden, um dann die korrekte Verteilung zu ermöglichen. Das zuständige Klebeprotein ist als Cohesin bekannt. Vor wenigen Jahren konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Rolf Jessberger nachweisen, dass bei einem Mangel an Cohesin in Mäusen ein dem Menschen sehr ähnlicher Anstieg an Chromosomenfehlverteilungen (Aneuploidien) auftritt. Die Ergebnisse der Arbeit wurden 2005 im renommierten Fachblatt Nature Genetics veröffentlicht.

Eine der zentralen Fragen blieb, ob die kontinuierliche Neuproduktion von Cohesin während der langen Ruhephase der unreifen Eizellen notwendig ist, um Chromosomen zusammenzuhalten. In soeben publizierten Studien (Current Biology, 2010) konnte die Arbeitsgruppe im Mausmodell zeigen, dass nur das Cohesin notwendig ist, das sehr früh während der embryonalen Oocytenentwicklung gebildet wird. Dieses frühe Cohesin reicht in der Maus für deren etwa zweijährige Lebenszeit aus. Zusammen mit weiteren in der gleichen Ausgabe der Zeitschrift und zum Teil unter Beteiligung der Arbeitsgruppe um Prof. Jessberger publizierten Ergebnissen wird deutlich, dass jedoch bereits in der Maus mit zunehmendem Alter die Wirkung des Cohesins schwächer wird. Beispielsweise verschwinden Cohesinschutzproteine, wie in Kooperation mit einer Arbeitsgruppe der University of Newcastle, England, gezeigt wurde.

Zusammengefasst ergibt sich damit als seit langem gesuchter Grund für das altersabhängige Auftreten von Aneuploidien des Menschen die langsame Zerstörung des Cohesins und das damit verbundene Auseinanderfallen der Chromosomen.

Ekaterina Revenkova, Kathleen Herrmann, Caroline Adelfalk and Rolf Jessberger:
Oocyte Cohesin Expression Restricted to Predictyate Stages Provides Full Fertility and Prevents Aneuploidy.
In: Current Biology; veröffentlicht am 02. September 2010, DOI 10.1016/j.cub.2010.08.024

Craig A Hodges, Ekaterina Revenkova, Rolf Jessberger, Terry J Hassold, Patricia A Hunt:
4.SMC1ß-deficient female mice provide evidence that cohesins are a missing link in age-related nondisjunction.
In: Nature Genetics; 37, 1351-1355, 30. Oktober 2005, DOI 10.1038/ng1672

Quelle: Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

Aktualisiert am 10.09.2010.

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