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Remdesivir

Stoffdaten und Eigenschaften.



Remdesivir ist eine organisch-chemische Verbindung, die als pharmazeutischer Wirkstoff aus der Gruppe der Nukleosid-Analoga als Virustatikum gegen verschiedene Viren - derzeit noch experimentell - eingesetzt wird (Entwicklungscode GS-5734).

Bezeichnungen und Formeln

Summenformel
C27H35N6O8P
Molekulargewicht, Molekülmasse
602,585 (g/mol)
CAS-Nummer
1809249-37-3
InChI Key
RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N

Systematischer Name
2-Ethylbutyl-(2S)-2-{[(S)-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyan-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl]methoxy}(phenoxy)phosphoryl]amino}propanoat

Englische Bezeichnung
Remdesivir; GS-5734

Verwendung

Wirkstoff Remdesivir

Remdesivir wurde von dem US-amerikanischen Pharmazie- und Biotechnologieunternehmen Gilead Sciences zunächst zur Behandlung von Ebola-Virus-Erkrankungen und Marburg-Virus-Infektionen entwickelt. Später wurde festgestellt, dass der Wirkstoff eine antivirale Aktivität gegen andere einzelsträngige RNA-Viren wie das respiratorische Syncytial-Virus, das Junin-Virus und das Lassa-Fieber-Virus aufweist. Neuerdings wird auch die Wirksamkeit des Remdesivirs gegen das Nipah-Virus, das Hendra-Virus und die Coronaviren (einschließlich MERS-, SARS- und SARS-CoV-2-Viren) erforscht.

Remdesivir ist ein sog. Prodrug, das erst im Organismus in seine aktive Form GS-441524 umgewandelt wird. Als Adenosin-Nucleotid-Analogon wirkt die Substanz auf die virale RNA-Polymerase und stört das Korrekturlesen durch die virale Exoribonuklease (ExoN), was zu einer Verringerung der viralen RNA-Produktion führt. Zunächst war nicht bekannt, ob der Wirkstoff RNA-Ketten terminiert oder Mutationen in ihnen verursacht. Es wurde jedoch festgestellt, dass die RNA-abhängige RNA-Polymerase des Ebolavirus größtenteils durch verzögerten Kettenabbruch gehemmt wird.

In der Tiermedizin zeigte sich Remdesivir - ebenfalls als Vorstufe der Wirkstoffs GS-441524 - als Therapeutikum bei der sonst nicht behandelbaren Infektionskrankheit Feline Infektiöse Peritonitis (FIP), die durch das Feline Coronavirus (FCoV, Spezies Alphacoronavirus 1) verursacht wird, wirksam [vgl. Niels C. Pedersen et al., 2019]. Eine Zulassung gibt es zur Zeit nicht.

 

Struktur und Wirkung

Warum und wie Remdesivir auf Viren wirkt lässt sich zum Teil an Hand der molekularen Struktur und dem Einfluss einzelner Strukturelemente zeigen.

Die Substanz ist ein Nukleosid-Analogon in dem Sinne, dass es ähnlich aufgebaut ist, wie das Nucleosid Adenosin [siehe jeweils Formelbilder], einem Molekül aus dem Zucker Ribose (blau im Formelbild), die über eine N-glykosidische Bindung mit der stickstoffhaltigen Base Adenin verbunden ist. Das Adenosin ist nun ein wichtiger biochemischer Grundstoff, der Bestandteil von Biomolekülen wie den Adenosinphosphaten (ATP, ADP, AMP), der Ribonukleinsäure (RNA) sowie verschiedenen Cofaktoren ist. Die Viren benötigen Adenosin, um ihre Genome zu replizieren und sich im Wirtskörper zu vermehren.

Ein Vergleich beider Substanzen lässt folgende Unterschiede [gelbe Markierungen] in Struktur und Funktion erkennen:

 

Remdesivir Strukturelemente

 

(I)
Die Phosphat-Gruppe mit ihren Substituenten ist Ergebnis einer neueren Methode der Wirkstoffforschung, die auch als ProTide-Technologie - ein Kunstwort aus PROdrug + NucleoTIDE - bezeichnet wird. Diese auch als Schutzgruppe anzusehende Molekülstruktur erfüllt zwei Funktionen: Sie verringert die Polarität des Remdesivirs und lässt das Molekül durch die Plasmamembran hindurch in die Zellen gelangen. Remdesivir ist demnach also eine Vorstufe (Prodrug) des eigentlichen Wirkstoffs, der durch diese Schutzfunktion unverändert an den Zielort gelangen kann.

Innerhalb der Zelle wird diese Atomgruppierung durch die biochemischen Prozesse vom Molekül abgespalten; sie ist für den weiteren Verlauf ohne Bedeutung. Freigesetzt wird dabei der eigentliche Wirkstoff GS-441524.

(II)
Die chemische Bindung zwischen Ribose und Base ist eine so genannte N-glykosidische Bindung zwischen einem Kohlenstoff- und einem Stickstoff-Atom (Hemi-Aminal-Bindung). Bei Remdesivir sind Zucker und Nukleobase jedoch über eine C-C-Bindung glykosidisch verknüpft.

Dies führt zu einer größeren Stabilität des Moleküls und erschwert den zellulären Enzym-Systemen (Nukleasen) den Abbau des Moleküls durch Abspaltung der Ribose; letztendlich gewährleistet diese Struktur den unbeschadeten Eintritt des Wirkstoffs an den Wirkort.

(III)
Aus chemischer Sicht auffälligstes und ungewöhnliches Merkmal des Remdesivir-Moleküls ist die Cyano-Gruppe -C≡N am 1'-C-Atom der Glykosid-Bindung. Während der Entwicklung des Wirkstoffs zeigten sich Vorgänger zwar als sehr potente Hemmstoffe der viralen RNA-Polymerasen – diese Substanzen blockierten allerdings auch effektiv die mitochondriale RNA-Polymerase der Wirtszellen, was unerwünscht ist und diese schädigt. Die Forscher mussten daher chemische Modifikationen am Molekül vornehmen, die diese toxische Nebenwirkung nicht auslösen. Dazu wurden mehrere verschiedene Substituenten am 1'-C-Atom ausprobiert und getestet; schlichtweg zeigte sich die Cyano-Gruppe am besten geeignet, um die Virus-Polymerase zu hemmen, ohne von der Wirtspolymerase verarbeitet zu werden.

(IV) und (V)
Die Hydroxy-Gruppe (IV) und die beiden Stickstoff-Atome am 6-Ring der Base (V) schließlich sind - wie beim Adenosin - die entscheidenden Strukturen bei der RNA-Synthese.

Die Basenseite (V) ist an der Basenpaarung mit Uracil bei der Biosynthese des RNA-Doppelstrangs beteiligt. Die Forschung geht derzeit davon aus, dass die bioaktivierte Wirkstoffkomponente in die wachsende virale RNA-Sequenz eingebaut wird.

Letzlich entscheidende Komponente ist die 3'-Hydroxygruppe am Zucker, die am Aufbau des Rückgrats der RNA beteiligt ist. Neuere Forschungsergebnisse legen nahe, dass zunächst mehrere Wirkstoff-Moleküle in den RNA-Strang eingebaut werden, bevor es zu einem Kettenabbruch kommt und die Vermehrung des Virus gehemmt wird; d. h., dass mehrere Additions-Zyklen durchlaufen werden, bis der Terminierungseffekt einsetzt. Die dadurch zusätzlich in die RNA eingebauten Nukleotide könnten auch bewirken, dass Remdesivir den Wirkstoff Korrekturlesenzymen schützt, die nicht-natürliche Nukleotidanaloga entfernen.

 

GS-441524 versus Adenosin

 

Die Formeln oben zeigen abschließend den eigentlichen Wirkstoff GS-441524 und - zum Vergleich - die dreifach phosphorylierten und damit bioaktivierten Moleküle Adenosintriphosphat und GS-441524-triphosphat.

Detail-Informationen zum Wirkstoff in englischer Sprache: Siehe unter DrugBank DB14761.

Herstellung

Das nachfolgende Schema zeigt die ursprüngliche Synthese des Remdesivirs, die in mehreren Stufen erfolgt. Zentrales Molekül ist hierbei die Ribose, die mit drei Benzyl-Gruppen als Schutzgruppen in Form der 2,3,5-Tri-O-benzyl-D-ribofuranose eingesetzt wird. Im Vorfeld der eigentlichen Synthese wurden die drei Zwischenprodukte A, B und C hergestellt:

Das Zwischenprodukt A ist aus L- Alanin und Phenylphosphordichloridat in Gegenwart von Triethylamin und Dichlormethan zugänglich. Die benzyl-geschützte Ribose wird in einem zweiten Schritt in Dimethylsulfoxid mit Essigsäureanhydrid oxidiert uns so zum Zwischenprodukt B - einem Lacton - umgesetzt. Das Zwischenprodukt C schließlich entsteht durch Bromierung von Pyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-amin mit Dibromantin, durch Einführung von Trimethylsilyl-Schutzgruppen (TMS) für die Amin-Gruppe und der Brom-Lithium-Austauschreaktion mit n-Butyllithium.

Die eigentliche Remdesivir-Synthese beginnt mit der tropfenweisen Zugabe des Zwischenprodukts B zu C in einer Stickstoffatmosphäre bei -78 ° C und anschließendem Reaktionsabbruch durch Zugabe einer schwach sauren Lösung. Das Reaktionsgemisch aus den Anomeren wird dann mit einem Überschuss an Trimethylsilylcyanid in Dichlormethan bei -78 °C 10 Minuten lang umgesetzt und dann Trimethylsilyltriflat zugegeben. Nach einer Stunde wird die Mischung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequencht. Das Resultat ist ein Zwischenprodukt mit der gewünschten Nitril-Funktion.

Die Schutzgruppe Benzyl wird nun mit Bortrichlorid in Dichlormethan bei -20 °C entfernt. Der Überschuss an Bortrichlorid wird in einer Mischung aus Kaliumcarbonat und Methanol gequencht. Man erhält ein benzylfreies Zwischenprodukt.

Die Isomere werden dann mittels Umkehrphasen- HPLC getrennt. Die optisch reine Substanz und sowie das Zwischenprodukt A werden nun mit Trimethylphosphat und Methylimidazol umgesetzt, um ein Diastereomerengemisch von Remdesivir zu erhalten. Am Ende kann optisch reines Remdesivir durch chirale Auflösungsverfahren erhalten werden.

Remdesivir-Synthese

Chemische Klassifikation und Isomere

Remdesivir ist ein so genanntes Prodrug, das heisst, dass die Substanz erst nach Einnahme im Organismus in seine pharmakologisch aktive Form GS-441524 metabolisiert und als Triphosphat bioaktiviert wird.

 

Prozentuale Zusammensetzung:

Massenbezogene elementare Zusammensetzung der Verbindung C27H35N6O8P, berechnet auf Grundlage der Molekülmasse.

AtomAnzahlElement
Atommasse Ar*
GesamtAnteilC27Kohlenstoff
12,011 u
(12,0096 u bis 12,0116 u)
324,297 u53,818 %H35Wasserstoff
1,008 u
(1,00784 u bis 1,00811 u)
35,28 u5,855 %N6Stickstoff
14,007 u
(14,00643 u bis 14,00728 u)
84,042 u13,947 %O8Sauerstoff
15,999 u
(15,99903 u bis 15,99977 u)
127,992 u21,240 %P1Phosphor
30,973761998 u
30,973761998 u5,140 %

* Gegebenfalls ist das Intervall der relativen Atommasse angegeben.

 

Weitere berechnete Daten

Die molare Masse ist M = 602,584761998 Gramm pro Mol.

Die Stoffmenge von einem Kilogramm der Substanz ist n = 1,66 mol.

Die Stoffmenge von einem Gramm der Substanz ist n = 0,002 mol.

 

Isotopen-Zusammensetzung

Übersicht über die an der chemischen Verbindung C27H35N6O8P beteiligten natürlichen Isotope bzw. Nuklide.

Monoisotopische Masse: 602,225399109 Da - bezogen auf 12C271H3514N616O831P.

 

Element
(Anteil %)
IsotopName des IsotopsIsotopenmasse
Halbwertszeit, (Anteil am Element)
Prozent-Anteil
an der Masse
C
(53.82 %)
12CKohlenstoff-1212,00000000000 u
stabil (98,94 %)
53,24719 %13CKohlenstoff-1313,003354835(2) u
stabil (1,06 %)
0,57047 %14CKohlenstoff-1414,003241988(4) u
5700(30) Jahre
SpurenH
(5.85 %)
1HWasserstoff-11,0078250322(6) u
stabil (99,99 %)
5,85419 %2HWasserstoff-22,0141017781(8) u
stabil (0,01 %)
0,00059 %3HWasserstoff-33,01604928199(23) u
12,32(2) Jahre
SpurenN
(13.95 %)
14NStickstoff-1414,003074004(2) u
stabil (99,6205 %)
13,89399 %15NStickstoff-1515,000108899(4) u
stabil (0,3795 %)
0,05293 %O
(21.24 %)
16OSauerstoff-1615,994914620(2) u
stabil (99,757 %)
21,18888 %17OSauerstoff-1716,999131757(5) u
stabil (0,038 %)
0,00807 %18OSauerstoff-1817,999159613(6) u
stabil (0,205 %)
0,04354 %P
(5.14 %)
31PPhosphor-3130,973761998(5) u
stabil (100 %)
5,14015 %

 

Externe Datenbanken und Datenquellen

PubChem:ID 56832851ChemSpider:ID 58827832Kegg Datenbank:ID D11472UNII der FDA (USA):Unique Ingredient Identifier 3QKI37EEHE

 

Weitere Identifikatoren

SMILESCCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N[P@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@](O1)(C#N)c2ccc3n2ncnc3N)O)O)Oc4ccccc4InChI StukturcodeInChI=1S/C27H35N6O8P/c1-4-18(5-2)13-38-26(36)17(3)32-42(37,41-19-9-7-6-8-10-19)39-14-21-23(34)24(35)27(15-28,40-21)22-12-11-20-25(29)30-16-31-33(20)22/h6-12,16-18,21,23-24,34-35H,4-5,13-14H2,1-3H3,(H,32,37)(H2,29,30,31)/t17-,21+,23+,24+,27-,42-/m0/s1

 

Literatur und Quellen

[0] - Verwendete Forschungsartikel in wissenschaftlichen Zeitschriften via PubMed: Remdesivir.

[1] - Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al.:
Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys.
In: Nature 531, 381 - 385, (2016), DOI 10.1038/nature17180.

[2] - Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks, Hongwei Liu:
Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis.
In: Journal of Feline Medicine and Surgery, (2019), DOI 10.1177/1098612X19825701.

[3] - Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, Xinglou Yang, Jia Liu, Mingyue Xu, Zhengli Shi, Zhihong Hu, Wu Zhong und Gengfu Xiao:
Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.
In: Cell Research, 30, 269 - 271, (2020), DOI 10.1038/s41422-020-0282-0.

[4] - Susan Amirian und Julie K. Levy:
Current knowledge about the antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses.
In: One Health, (2020), DOI 10.1016/j.onehlt.2020.100128.

[5] - Shreesha Bhat:
Mackman Synthesis of Remdesivir.
In: Organic Chemistry Portal, (2020), DOI https://www.organic-chemistry.org/totalsynthesis/totsyn07/remdesivir-mackman.shtm.

 


Letzte Änderung am 28.06.2020.



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